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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

守正创新踔厉奋发 推动新中国史研究再上新台阶******

　　作者：李正华（中国社会科学院习近平新时代中国特色社会主义思想研究中心研究员、当代中国研究所副所长）

　　在中华人民共和国国史学会成立30周年之际，习近平总书记发来贺信，向学会全体同志和全国广大国史研究工作者致以热烈祝贺和诚挚问候，向国史研究工作者提出了殷切期望和要求，充分体现了习近平总书记对国史研究事业的高度重视，为做好新时代国史研究工作指明了方向、提供了遵循，是今后一个时期广大国史研究工作者必须认真学习好、领会好、落实好的一篇重要文献。我们要坚持以习近平新时代中国特色社会主义思想为指导，准确把握新中国史的主题主线、主流本质，坚持唯物史观和正确的政治方向、学术导向、价值取向，不断创新宣传方式，加强教育引导，提升新中国史研究资政育人的作用与功能，为坚定历史自信、增强历史主动，更好凝聚团结奋斗的精神力量作出积极贡献。

　　坚持正确政治方向

　　习近平总书记在贺信中指出，希望国史学会深入学习贯彻党的二十大精神，坚持正确政治方向，坚持历史唯物主义，以马克思主义中国化时代化最新成果为指导。中国自古以来就有研究历史、运用历史的优良传统，历史研究不只是为历史而研究历史，而且是为了把前人的经验、智慧传给今人、留给后人，是为了展望未来、向前看，正所谓“经世致用”。新中国史研究最突出的特征就是具有强烈的现实政治性和意识形态性。当前，世界之变、时代之变、历史之变正以前所未有的方式展开。“灭人之国，必先去其史”。一段时期以来，历史虚无主义思潮在党史、国史研究领域一度泛滥，国内外敌对势力欲借党史、国史上的一些敏感话题做文章，竭尽攻击、丑化、污蔑之能事，试图在意识形态领域造成混乱局面。作为新中国史研究工作者，一定要站稳政治立场，坚持正确政治方向，树立正确的历史观，自觉把握好习近平新时代中国特色社会主义思想的世界观、方法论，因应世界之变、时代之变、历史之变，努力推出更多与时俱进、经得起历史和人民检验的研究成果，回答好中国之问、世界之问、人民之问、时代之问，推动马克思主义基本原理同中国具体实际相结合、同中华优秀传统文化相结合，为推动马克思主义中国化时代化夯实历史基础。

　　不断提高研究水平

　　习近平总书记在贺信中强调，牢牢把握国史的主题主线、主流本质，不断提高研究水平。新中国70余年历史发展的主题，就是实现中华民族伟大复兴；主线，就是在中国共产党的领导下，全国各族人民通过不懈努力和奋斗，迎来了中华民族从站起来到富起来，再到强起来的伟大飞跃。我们党在团结带领广大人民群众进行革命、建设、改革的历史进程中，夺取了一个又一个伟大光辉的胜利，这是新中国历史发展的主流。新中国史在本质上说，是全国各族人民在中国共产党的坚强领导下，为实现中华民族伟大复兴而不懈奋斗的历史。我们要按照习近平总书记的要求，牢牢把握新中国史的主题主线、主流本质，正确认识和科学评价新中国史上的重大事件、重要会议、重要人物，正确看待新中国史上曾经出现的曲折和失误，正确认识和处理改革开放前后两个历史时期及其关系。为此，必须努力构建新中国史研究的学科体系、学术体系、话语体系，实现三者的有机统一，着重展示我们党带领全体人民在过去70多年的时间里是怎样团结奋斗一步步改变中国面貌的，从而使新中国史研究更好发挥资政育人的功能，更好传承中国史学的优良传统，更好地向国际社会展示中国形象、传播中国声音、讲好中国故事。

　　创新教育传播手段和载体

　　习近平总书记在贺信中强调，创新宣传方式，加强教育引导，激励人们坚定历史自信、增强历史主动，更好凝聚团结奋斗的精神力量。新时代以来，党团结带领全体人民全面深入推进中国式现代化，以中国式现代化推进中华民族伟大复兴，掀开了中国社会主义现代化建设史上崭新的一页。新时代十年的伟大变革，在新中国史上具有重要的里程碑意义。当前，互联网信息技术飞速发展，传媒生态面临重大变革。面对一系列新情况新问题，我们要更新传播理念、创新传播方式，完善优化新中国史宣传教育与传播路径，努力推动新中国史研究、宣传和教育事业繁荣发展，更好服务党和国家工作大局，为引导人民知史爱党、知史爱国，坚定中国特色社会主义道路自信、理论自信、制度自信、文化自信，为凝聚和增强实现中华民族伟大复兴的精神力量作出新贡献。

　　推动新中国史研究工作再上新台阶

　　党的十八大以来，习近平总书记高度重视新中国史研究工作，反复强调要在全党全社会加强包括新中国史在内的“四史”教育。习近平总书记的贺信，站在全面建设社会主义现代化国家和全面推进中华民族伟大复兴的战略高度，对新时代新征程接续推进新中国史研究事业提出了明确要求，具有很强的思想性、指导性、针对性，为构建新中国史学科体系、学术体系、话语体系，进一步加快构建中国特色哲学社会科学体系指明了前进方向、提供了根本遵循。我们要踔厉奋发，坚持守正创新，切实把思想和行动统一到党的二十大和习近平总书记贺信精神上来，加强组织领导、统筹规划和顶层设计，进一步提高研究水平，更加深入地总结新中国史特别是新时代十年的重大成就和历史经验，以更多更好的研究成果，不断开创新中国史研究事业繁荣发展的新局面，把新中国史研究事业推向新的发展阶段，为全面建设社会主义现代化国家、实现中华民族伟大复兴作出新的更大贡献。

　　《光明日报》（ 2023年01月04日 11版）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）